3.5億乙肝患者福音！乙肝新藥TAF 2個III期臨床均獲得成功

3.5億乙肝患者福音！億乙音乙藥乙肝新藥TAF 2個III期臨床均獲得成功

目前全球有3.5億到4億的肝患肝新個慢性乙肝患者福音，目前推薦的期臨乙肝治療除了Viread等5種口服的核苷類似物外，還有2種注射的床均成功干擾素，而RNA干擾療法在未來有望功能性治愈乙肝。億乙音乙藥近日，肝患肝新個吉列德公司的期臨乙肝新藥TAF 2個III期臨床均獲得成功，在低于Viread的床均成功1/10劑量時，就具有非常高的億乙音乙藥抗病毒效果，有望取代Viread。肝患肝新個

乙肝有多嚴重？期臨

病毒性肝炎分為甲、乙、床均成功丙、億乙音乙藥丁和戊型，肝患肝新個雖然病毒種類不同，期臨但都足以對人構成嚴重危害，其中乙型和丙型肝炎可以導致肝硬化和肝癌的發(fā)生，給全球帶來嚴重的疾病負擔。慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。

在全球范圍內，有多達3.5-4億乙肝患者，該病可導致肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國是乙肝大國，全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升。

目前市場上治療乙肝的藥物

慢性乙型肝炎至今尚未找到徹底治愈的藥物，嚴重威脅著人類的健康。乙型肝炎疾病復雜多變，治療周期漫長。清除病毒防治肝臟并發(fā)癥，恢復健康是乙肝治療的目的。近年來，很多學者正努力尋找抗HBV新策略。

根據(jù)中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版），我國已批準普通干擾素（IFN-α）和聚乙二醇化干擾素（PegIFN-α）用于治療慢性乙型肝炎；并介紹了包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定的五種口服的核苷類似物。

（1）口服的核苷類似物：

核苷類似物能有效抑制乙肝病毒復制、安全、使用方便，目前被應用的有拉米夫定（賀普丁）、阿德福韋酯（賀維力、名正、代丁等）、恩替卡韋（博路定）、替比夫定（素比伏）和吉利德已上市藥物Viread（富馬酸替諾福韋酯，tenofovir disoproxil fumarate，簡稱TDF）。這些核苷類似物的優(yōu)點是“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復發(fā)等的缺點。

Viread（富馬酸替諾福韋酯，TDF）

（2）注射的干擾素：

干擾素包括普通干擾素ａ和聚乙二醇干擾素ａ，它是一種生物制劑，通過調節(jié)免疫來抗病毒感染。干擾素治療的優(yōu)點是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、血清轉換率高且應答持久、具有調節(jié)免疫和抗病毒雙重功效；缺點是需皮下注射、價格較高、不良反應較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。

（3）未來療法：RNA干擾功能性治愈

Arrowhead公司基于RNAi技術治療乙肝的藥物pipeline進展

RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象，該項技術曾在2006年獲得了諾貝爾醫(yī)學/生理學獎。

2015年，總部位于美國加州的Arrowhead公司發(fā)布了基于RNAi技術治療乙肝的藥物的2款研發(fā)管線藥物ARC-520和ARC-521的研究進展，其原理是通過RNA干擾作用來封閉乙肝病毒某些蛋白的表達，導致病毒無法增殖，然后再利用人體免疫系統(tǒng)對剩余病毒進行清除，實現(xiàn)免疫清潔狀態(tài)（immune clearant state），使得乙肝表面抗原（HBsAg）血清學轉陰或消失，具有功能性治愈乙肝的潛力。

Arrowhead近日在2015年美國肝病研究協(xié)會年會（AASLD2015）發(fā)布了最新數(shù)據(jù)：ARC-520結合公司兩種特殊siRNA序列(dynamic polyconjugate ，DPC)，它們都經(jīng)過特殊修飾，具有更好的穩(wěn)定性與靶向性，在動物模型中可有效降低cccDNA（宿主細胞內的HBV cccDNA是病毒賴以復制生存的關鍵）水平。不過，該藥物還未進行正式的人體臨床試驗。

（4）新型核苷類逆轉錄酶抑制劑TAF

近日，吉利德抗病毒管線再次傳來特大喜訊，該公司在研的另一種抗病毒藥物TAF在治療乙肝（HBV）的2個III期臨床（Studies 108、110）獲得成功，達到了研究的主要終點。吉利德已計劃在2016年第一季度向美國和歐盟提交TAF治療乙肝的上市申請。

TAF的優(yōu)勢：低于Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果

Viread屬于新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，是抗慢性乙肝藥物的重要進展，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑制乙肝病毒的復制，降低血清及肝組織內的病毒載量。

吉列德公司的TAF進展

替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），作為一種新合成的替諾福韋磷酸化前藥，每日口服一次，其血漿穩(wěn)定性比Viread更好，進入乙肝感染的細胞后仍能保持最大程度的完整性。且在之前的臨床試驗中，該藥已被證明在低于Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)。

TAF的前景，或將取代Viread

目前被應用于人類免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）等的病毒感染性疾病。吉利德公司保留Viread在香港、新加坡、韓國和臺灣地區(qū)的獨有上市權；葛蘭素史克保留Viread在中國上市的獨有上市權利，并且負責Viread用于治療HBV的注冊，Viread在2014年的銷售額達到了11億美元。分析師預計：TAF有望取代Viread，成為吉利德鞏固其在感染性肝炎治療領域領導者地位的利器。

關于TAF2個III期研究：Study 108和Study 110

此次公布的2個III期研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經(jīng)治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。

研究評估了TAF（25mg劑量）用于既往未接受治療（初治）和已經(jīng)接受治療（經(jīng)治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。根據(jù)治療48周時實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例，研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對于吉利德抗病毒藥物Viread的非劣效性；與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。這2個研究的詳細數(shù)據(jù)也將在未來召開的科學會議上公布。

主要終點：實現(xiàn)血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例

Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285），Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%（n=130/140），達到了非劣效性主要終點（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

Study110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581），Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%（n=195/292），達到了非劣效性主要終點（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

關鍵次要終點：48周時髖關節(jié)和脊柱骨礦物質密度從基線的變化，48周時血清肌酐（ALT）從基線的變化

2個研究中，在第48周時，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關節(jié)和脊柱骨礦物質密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。說明腎功能和骨骼參數(shù)變化方面，TAF方案優(yōu)于Viread方案。

研究中，采用中心實驗室cut-off值和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）2種標準來評價血清ALT水平的正常化。當采用AASLD標準評價時，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正常化表現(xiàn)出統(tǒng)計學意義的顯著提高；當采用中心實驗室cut-off值（定義正常化在一個較高的ALT水平）評價時，2個治療組ALT正常化無統(tǒng)計學顯著差異。

Study110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2個研究中，估計的腎小球濾過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利于TAF組（p＜0.01）。

安全性評價：因不良反應停藥

Study108研究中，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）。

2個研究中，最長報告的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發(fā)生率與Viread組相似。

備注：本文部分翻譯參考Medsci。

文章信源：

Gilead Announces Top-Line Results From Two Phase 3 Studies Evaluating Tenofovir Alafenamide (TAF) for Patients With Chronic Hepatitis B Infection

Arrowhead Reports Fiscal 2015 Year End Results